Veitsi, säteily ja solunsalpaajat eivät riitä nujertamaan syöpää. Avuksi tarvitaan myös ihmisen immuunijärjestelmää, jossa piilee hurja voima.

Immunologisia syöpähoitoja tutkitaan kiihkeästi kaikkialla maailmassa. Vasta-aineisiin perustuvia immunologisia syöpälääkkeitä on ollut käytössä jo jonkin aikaa, mutta tällä hetkellä suurin kiinnostus ja suurimmat toiveet kohdistuvat T-solujen toimintaa aktivoiviin lääkkeisiin eli niin sanottuihin immunomodulaattoreihin.

Syöpäsoluilla on kyky hillitä elimistön immuunipuolustuksen toimintaa monella eri tavalla. Niin se välttyy joutumasta puolustussolujen tuhoamaksi. Yksi syöpäsolujen tehokkaimmista juonista on lamata keskeisten T-puolustussolujen toimintaa immunosuppressiivisten molekyylien avulla.

”Syöpäsolut ikään kuin vetävät T-solujen käsijarrun päälle”, tutkijaprofessori Satu Mustjoki kuvaa.

Muutamia syöpäsolun käyttämään jarrumekanismiin kohdistuvia lääkkeitä on jo potilaiden käytössä kiinteiden syöpien – muun muassa melanooman – hoidossa, ja tulokset ovat olleet hyviä. Näiden jarrumolekyylin poistajien tehoa verisyövissä ei kuitenkaan juuri tiedetä.

”Meneillään on useita tutkimuksia, joissa testataan kiinteissä syövissä tehokkaiksi osoittautuneita immunologisia lääkkeitä myös verisyöpien hoidossa. Yksi näistä lääkkeistä on juuri tuo melanooman hoidossa käytettävä lääke”, Mustjoki kertoo.

Ongelma on kuitenkin se, että leukemiaa sairastavien potilaiden immunologisesta tilasta ei ole vielä juurikaan tietoa. Ei tiedetä, miten erityyppiset leukemiat vaikuttavat potilaiden immuunivasteeseen eikä sitä, miten suuria yksilöllisiä eroja leukemiaa sairastavien puolustusjärjestelmän tilassa on.

”Varmasti leukemioissa on kiinteiden syöpien tapaan erilaisia alatyyppejä, jotka ovat eri tavoin herkkiä immunologisille hoidoille. Me emme vain vielä osaa tunnistaa näitä. Tarvitsemme kipeästi lisää perustietoa.”

Tätä perustietoa saadakseen Mustjoen ryhmä tekee leukemiapotilaiden immunologista profilointia luuydinnäytteiden perusteella.

Satu Mustjoki johtaa Helsingin yliopiston ja yliopistollisen sairaalan Hematologista tutkimusyksikköä (HRU) Meilahden kampuksella. Yksikössä tutkitaan verisyöpien ja ihmisen immuunipuolustusjärjestelmän välisiä yhteyksiä sekä autoimmuunitautien mekanismeja.

”Meillä on kaksi pääasiallista tutkimuslinjaa, joista toinen keskittyy syöpäimmunologiaan ja toinen autoimmuunisairauksien mekanismeihin. Nämä ovat tavallaan saman kolikon kaksi eri puolta”, Mustjoki kertoo.

Kohdistusvirhe voi olla kohtalokas

Immunologinen hoito kuulostaa ehkä luonnollisemmalta kuin kemoterapia, solunsalpaajat kun ovat kiistämättä soluja tappavia myrkkyjä. Ihmisen immuunipuolustus on kuitenkin erittäin tehokas, ja sen manipuloimisessa on omat riskinsä.

Entä jos hoito usuttaakin järjestelmän hyökkäämään omia kudoksia vastaan? Autoimmuunisairaudet ovat hyvä esimerkki siitä, mitä tästä voi seurata.

Satu Mustjoki myöntää, että immunoterapian sivuvaikutukset muistuttavat usein autoimmuunisairauksien oireita. Lievinä haittoina voi tulla esimerkiksi ihottumaa tai vähäistä lämpöilyä. Joillekin on tullut myös vakavia haittavaikutuksia, kuten vaikeita suolisto- ja keuhkotulehduksia.

”Immuunijärjestelmä on hurjan voimakas. Sen kanssa täytyy olla äärimmäisen varovainen”, Mustjoki muistuttaa.

Yksi ase ei riitä

Mustjoki uskoo, että immunologisilla hoidoilla tulee olemaan hyvin suuri merkitys taistelussa syöpää vastaan. Ne eivät kuitenkaan korvaa kokonaan muita hoitoja.

”Uskon, että syöpiä tullaan hoitamaan hyvin paljon erilaisilla yhdistelmähoidoilla. Voidaan yhdistää kaksi immunologista hoitoa – esimerkiksi niin, että toinen hoito tehostaa puolustussolujen ensivaiheen aktivaatiota ja toinen antaa niille lisäpotkua tappovaiheeseen. Tai sitten immunologinen hoito voidaan yhdistää johonkin täysin erityyppiseen hoitoon, esimerkiksi solunsalpaajiin.”

Kun immunoterapia yleistyy, lääkäreiden on tärkeä ymmärtää immunologisia sivuvaikutuksia. Ne ovat täysin erilaisia kuin solunsalpaajahoitojen aiheuttamat sivuvaikutukset.

”Tämä tuo immunologit entistä tiiviimmin mukaan syöpäpotilaiden hoitoon myös klinikassa, ei vain hoitojen kehittämisessä”, Mustjoki toteaa.

Robotti tuo tehoja

Myös muilla kuin suoranaisesti immuunijärjestelmän aktivointiin tähtäävillä syöpälääkkeillä voi olla immunologisia vaikutuksia. Esimerkiksi kinaasin estäjät vaikuttavat immuunipuolustussolujen toimintaan, toiset lamaavasti ja toiset aktivoivasti. Tämäkin täytyy ottaa huomioon, kun kehitetään syövän immunologisia hoitoja.

Satu Mustjoki muistuttaa, että ihmisen immuunijärjestelmä on hurjan voimakas. Siksi sen kanssa täytyy olla äärimmäisen varovainen.

”Tutkimme näiden vakiintuneiden lääkkeiden immunologisia vaikutuksia ja sitä, miten ne toimivat yhdessä varsinaisten immunologisten lääkkeiden kanssa”, Mustjoki kertoo.

Tässä tutkimuksessa avainasemassa on Suomen molekyylilääketieteen instituutin FIMMin ainutlaatuinen lääkeseulontarobotti, jonka avulla voidaan tarkastella yhdellä kertaa yli 500 lääkkeen vaikutuksia solussa.

”Puolustussoluja aktivoivan lääkkeen yhdistäminen immunologiseen lääkehoitoon voi parantaa hoidon tuloksia. Toisaalta yhdistelmähoitoihin ei kannata ottaa mukaan lääkettä, joka heikentää potilaan immuunivastetta. ”

Mustjoki paljastaa, että lääkeseulontatutkimuksesta on jo saatu mielenkiintoisia havaintoja: tietystä syöpälääkkeiden ryhmästä näyttäisi löytyvän lääkeaineita, jotka toimivat myös T-solujen aktivaattoreina. Enempää hän ei halua kertoa, sillä tuloksia ei ole vielä julkaistu.

”Seuraavaksi haluamme varmistaa nämä havainnot soluviljelmissä. Katsomme, miten ne vaikuttavat primaareihin T-soluihin ja MART-1-soluihin. ”

MART-1-solut ovat T-soluja, jotka tunnistavat melanosyyttien antigeenejä ja pystyvät ainakin soluviljelmissä tappamaan melanoomasoluja.

Tutkijat selvittävät, löytyykö lääkeaineita, jotka tehostaisivat MART-1-solujen toimintaa.

Muokatut T-solut tulevat

Mustjoen ryhmää kiinnostavat myös CAR-T-solut, joita on käytetty menestyksekkäästi erityisesti lasten vaikeiden leukemioiden hoidossa.

”CAR-T-soluilla on hoidettu nyt jo paljon aikuispotilaitakin, ja tulokset ovat olleet hyvin lupaavia. Seuranta-aika on tietysti vielä aika lyhyt”, Mustjoki toteaa.

Suomessa CAR-T-soluhoitoja ei vielä ole annettu, mutta muutama suomalainen potilas on saanut hoidon ulkomailla.

CAR-solut ovat muokattuja T-soluja, joiden pinnalle on viety leukemiasolun pintaproteiineja tunnistava reseptori, CD19-molekyyli. Reseptorin ansiosta T-solu tunnistaa leukemiasolun ja kiinnittyy siihen. Muokkauksen yhteydessä T-soluun on viety myös viestinviejämolekyylejä, jotka antavat syöpäsoluun kiinnittyneelle T-solulle tehostetun tappokäskyn.

”Solujen muokkaaminen tapahtuu siten, että eristetään potilaan omia T-soluja ja keinotekoinen reseptori ja halutut viestimolekyylit viedään niihin geenivektorin avulla. Sen jälkeen solut palautetaan potilaan elimistöön”, Mustjoki selittää.

CAR-soluja ei valmisteta Mustjoen laboratoriossa, vaan SPR:n Veripalvelussa Matti Korhosen johdolla.

”Teemme yhteistyötä Korhosen kanssa. Me pyrimme selvittämään, miten näiden CAR-solujen toimintaa voisi entisestään aktivoida muiden lääkkeiden avulla.”

Periaatteessa CAR-solujen muokkaamisessa käytettyä menetelmää voitaisiin soveltaa mihin tahansa syöpään.

”Valmistetaan reseptori, joka tunnistaa juuri haluttua syöpätyyppiä ja viedään se potilaan T-soluihin.”

Ennen kuin tällaisia muokattuja T-soluja voidaan käyttää syövän hoidossa, on kuitenkin oltava varma siitä, ettei käytetty reseptori ohjaa puolustussolua minkään muun kuin halutun kohteen kimppuun.

Vielä kolme vuotta

Satu Mustjoelle myönnettiin syksyllä 2016 Syöpäsäätiön kolmivuotinen suurapuraha syöpäimmunologian tutkimukseen. Hän uskoo, että kolmen vuoden kuluttua hänen ryhmänsä on saanut valmiiksi leukemiapotilaiden immunologisen peruskartoituksen.

”Uskon, että tiedämme silloin, millaisia puolustussoluja ja jarrumolekyylejä eri leukemiatyyppejä sairastavilla potilailla on. Tiedämme myös paljon enemmän siitä, millaisia hoitoja erityyppisille potilaille voidaan antaa.”

Lääkeseulonnan puolella tutkimusryhmän tavoitteena on selvittää tänä aikana, miten tietyt lääkkeet aktivoivat T-soluja. Mustjoki toivoo, että tämän tiedon pohjalta on voitu viedä kliinisiin tutkimuksiin uusia lääkehoitoja ja niiden yhdistelmiä.

Syöpäimmunologian tutkimuksessa käydään tiedemaailmassa kovaa kilpailua, mutta Mustjoki luottaa oman ryhmänsä mahdollisuuksiin.

”Olemme aivan maailman etulinjassa keskeisillä tutkimusalueillamme. FIMMin lääkeseulontarobotti on meille valtava teknologinen etu, sillä vastaavaa ei ole missään muualla.”

Toinen tärkeä kilpailuvaltti on, että laboratorio ja sairaala toimivat vierekkäin. Suurin osa tutkimuksesta voidaan tehdä oikeilla potilasnäytteillä.

”Monessa muussa ulkomaisessa tutkimuskeskuksessa potilasnäytteiden saaminen on hyvin haasteellista; suomalaiset potilaat sen sijaan ovat erittäin tutkimusmyönteisiä ja antavat yleensä mielellään luvan näytteiden käyttämiseen.”

Teksti: Päivi M. Lehtinen
Kuvat: Tommi Penttinen

Tutkijaprofessori Satu Mustjoen tutkimusryhmä vuonna 2016 Syöpäsäätiöltä 450 000 euron kolmivuotisen suurapurahan tutkimukseensa From immunological signature to personalized therapy.