Syöpätutkija Juha Klefströmillä on pitkäaikainen suhde geeniin nimeltä Myc. Klefström haluaa valjastaa villiintyneen Mycin voiman ja suistaa sen avulla syöpäsolut ohjelmoituun solukuolemaan.

Myc-geenin tuottama proteiini on todellinen geenien valtias, joka ohjaa tuhansien geenien toimintaa soluissa. Myciä palvelevat geenit pitävät huolta esimerkiksi solujen aineenvaihdunnasta ja jakautumisesta. Terveissä soluissa Myc on hyvä johtaja: se huolehtii, että proteiinia tuotetaan sopiva määrä ja koneisto rullaa niin kuin pitääkin.

Mycin voimalla on kuitenkin myös pimeä puoli: se on tunnettu syöpägeeni, joka toimii yliaktiivisesti muun muassa noin 40 prosentissa rintasyövistä. Myc-proteiinin liiallinen tuotanto piiskaa solukoneiston ylikierroksille, jolloin solu alkaa jakautua hallitsemattomasti ja seurauksena kehittyy syöpäkasvain.

Soluilla on omat puolustautumiskeinonsa öykkäröiviä valtiasproteiineja vastaan. Kun Myc alkaa piiskata solua jakaantumaan holtittomasti, se virittää samalla solukuolemakoneiston tukahduttamalla solun hyvinvointia ylläpitävien geenien toiminnan. Näin Myc katkaisee solun energiansaannin ja elintärkeät yhteydet muihin soluihin.

”Myc-syöpägeeni aiheuttaa ensivaiheessa varmaan pääasiassa solukuolemaa, mutta jokunen syövän esiastesolu saattaa säilyä hengissä. Silloin syntyy eräänlainen jäätynyt konflikti: syöpäsolu sinnittelee hädin tuskin hengissä niin, että se voi tehdä piiskurin määräämää työtä, mutta solukuolema on koko ajan uhkana”, tutkimusjohtaja Juha Klefström kuvaa tilannetta.

Klefström haluaa suitsia Mycin voiman ja tehdä syöpää lietsovasta tyrannista tehokkaan aseen syövän torjuntaan. Tämä on mahdollista, jos löytyy keino laukaista se kuolemankoneisto, jonka Myc virittää syöpäsoluissa.

Ratkaisu saattaa olla lähellä.

”Olemme löytäneet lääkeyhdistelmän, joka vaikuttaa syöpäsolun aineenvaihduntaan ja saa sen aktivoimaan solukuoleman”, Klefström kertoo.

Lääkeyhdistelmä on osoittautunut toimivaksi jo laboratoriossa kasvatetuissa rintasyöpäsolulinjoissa sekä potilaiden rintasyöpäkasvaimista otetuissa näytteissä. Se on toiminut myös hiirillä: lääkitys ei ainoastaan pienentänyt syöpäkasvaimia vaan vaikutti myös hiirien eloonjäämiseen.

”Lääkeyhdistelmä tehoaa siis vain Myc-positiivisiin syöpiin”, Klefström täsmentää.

Tutkijat tekevät parhaillaan viimeisiä testauksia laboratoriossa. Seuraavassa vaiheessa aloitetaan kliiniset tutkimukset yhdessä lääkeyrityksen kanssa.

Rinnasta laboratorioon

Klefströmin tutkimusryhmä työskentelee Helsingin yliopiston Meilahden kampuksella osana lääketieteellisen tiedekunnan translationaalisen syöpäbiologian tutkimusohjelmaa. Läheinen yhteistyö yliopistosairaalan kanssa on olennainen tekijä ryhmän tutkimukselle.

”Teemme yhteistyötä rintasyöpäleikkauksia tekevien kirurgien ja näytepaloja tutkivien patologien kanssa. Saamme näytteen lähes kaikista täällä leikattavista rintasyövistä, edellyttäen tietysti, että potilas suostuu. Parhaassa tapauksessa näyte on meillä tutkittavana jo puoli tuntia leikkauksen jälkeen”, Klefström kertoo.

Tutkimukseen osallistuminen ei aiheuta potilaalle ylimääräisiä toimenpiteitä. Tutkimukseen riittää se osa näytteestä, joka jää yli patologin tutkimuksesta ja menisi normaalisti suoraan jätteisiin.

”Käymme itse hakemassa näytteet Kirurgisesta sairaalasta, jossa rintasyöpäleikkaukset tehdään”, kertoo tutkija, FT Pauliina Munne.

Laboratoriossa näytepala jaetaan moneen osaan. Ensin näyte leikellään skalpellilla. Sitten palat laitetaan yöksi liuokseen, jossa entsyymit pilkkovat sen vielä pienempiin osiin. Nämä osat laitetaan kasvamaan tutkijoiden kehittämään kasvunesteeseen.

Olennaista on, että syöpäsoluja ei eristetä muusta kasvainkudoksesta, vaan olosuhteet säilytetään samanlaisina kuin alkuperäisessä kasvaimessa. Tällöin esimerkiksi solujen keskinäinen signalointi jatkuu entisellään.

 

”Ennen pitkää soluviljelmät alkavat mukautua uuteen ympäristöönsä ja muuttua, mutta pystymme säilyttämään alkuperäisen kaltaiset olosuhteet niin kauan, että voimme tehdä haluamamme tutkimukset, esimerkiksi lääketestaukset”, kertoo Klefströmin ryhmässä väitöstutkimusta tekevä geneetikko Heidi Haikala.

Klefström painottaa, että on aivan eri asia todeta lääkkeen vaikutus aidossa syöpäkasvaimessa kuin laboratoriossa viljellyssä syöpäsolulinjassa.

Solulinjassa on vain yhdentyyppisiä syöpäsoluja, kun taas syöpäkasvain koostuu aina monista erilaisista syöpäsolutyypeistä. Lääke saattaa tehota osaan kasvaimen soluista, mutta jättää toisentyyppiset syöpäsolut koskemattomiksi. Voi käydä niinkin, että kun lääke tuhoaa tietyt syöpäsolut, se samalla raivaa elintilaa jollekin toiselle aggressiiviselle solutyypille.

Soluviljelmissä tehtyjen testien lisäksi lääkkeiden vaikutusta tutkitaan myös koko elimistön tasolla, käytännössä hiirillä. Kliinisiin tutkimuksiin päästään vasta, kun kaikki laboratoriossa tehdyt tutkimukset näyttävät vihreää valoa. Oikopolkuja ei ole.

Tavoitteena on, että Myc-positiivista rintasyöpää sairastaville potilaille saataisiin samanlainen yksinkertainen diagnostinen testi kuin HER2-positiivista syöpää sairastavilla. Näin uusi lääkehoito – jos se osoittautuu toimivaksi – osattaisiin kohdentaa niille, jotka siitä hyötyvät.

Lääkeaihiot kypsempinä potilaille

Potilaan oman syöpäkasvaimen tuominen laboratorioon muuttaa lääkekehityksen painopistettä. Entistä suurempi osa tutkimuksesta voidaan tehdä laboratoriossa ja lääkkeen ominaisuuksista saadaan aiempaa luotettavampaa tietoa ja ennen kuin sitä annetaan tutkimukseen osallistuville potilaille.

Tällä hetkellä 90–95 prosenttia uusista syöpälääkeaihioista osoittautuu epäonnistuneiksi, kun niiden tehoa testataan ensimmäisen kerran potilaille. Tappio on iso, sillä siinä vaiheessa takana on jo vuosien työ.

Nykyistä suurempi osa toimimattomista lääkeaihioista karsiutuisi jo laboratoriovaiheessa, jos prekliinisessä vaiheessa siirryttäisiin käyttämään haastavampia tutkimusmenetelmiä.

”Tämä pienentäisi kustannuksia ja nopeuttaisi kliinistä tutkimusta, mikä tietysti olisi eduksi niin potilaille kuin yhteiskunnalle ja yrityksillekin”, Klefström pohtii.

Lääketieteellisen innovaation siirtäminen laboratoriosta kliinisiin tutkimuksiin on tutkijan kannalta kriittinen vaihe, sillä siihen kohtaan osuu rahoituksen sudenkuoppa. Kaikkea ei voi kattaa akateemisella rahoituksella. Yritykset eivät myöskään vielä kiinnostu tutkimuksesta täysillä, koska riskit ovat suuria ja voittomahdollisuudet eivät ole riittäviä. Siksi säätiöiden rahoitus on ratkaiseva.

Säätiöillä on sama tavoite kuin meillä: auttaa ihmisiä. Ne voivat tarjota rahoitusta juuri tähän kriittiseen kohtaan, Juha Klefström sanoo.

Tähtäin perusmekanismeissa

Klefström suhtautuu hiukan varauksellisesti yksilöllistä syövänhoitoa koskevaan hypetykseen.

Hän kaipaa lisää keskustelua siitä, kannattaako jokaiselle syöpäpotilaalle tehdä geneettinen profilointi ja räätälöidä yksilöllinen hoito vai sen sijaan kehittää syövän keskeisiin ominaisuuksiin vaikuttavia lääkehoitoja, joista on apua isolle potilasjoukolle.

”En usko, että yhteiskunta pystyy kustantamaan erittäin kalliin diagnostiikan monelle potilaalle. Äärimmilleen viety yksilöllinen hoito asettaisi ihmiset eriarvoiseen asemaan, kun vain varakkaat pystyisivät hankkimaan parhaat hoidot.”

Klefström uskoo, että vaikka syöpäkasvaimet ovat hyvin heterogeenisiä ja ”täynnä roinaa”, syöpäsoluissa on kahden käden sormin laskettava määrä keskeisiä syöpää ylläpitäviä tekijöitä. Niihin vaikuttamalla voitaisiin hoitaa monia syöpiä. Hänen oma tutkimuksensa tähtää juuri näiden perusmekanismien avaamiseen.

”Pyrimme selvittämään syövän kehittymiseen liittyvät solujen signalointireitit ja etsimme sen pohjalta keinoa syövän nujertamiseksi. Tiedämme siis alusta alkaen, mikä on käyttämämme lääkkeen toimintamekanismi.”

Mikään lääke ei nujerra kaikkia elimistössä olevia syöpäsoluja. Lopullisen voiton kannalta on oleellista, että elimistön oma immuunijärjestelmä saadaan mukaan taisteluun.

”Yritämme selvittää hiirimallin avulla, miten suuri osuus kasvaimen nujertamisessa on lääkkeillä ja miten suuri Myc-riippuvaisen solukuoleman herättelemällä immuunijärjestelmällä.”

Tutkimus löytää reittinsä

Juha Klefströmin ryhmässä on töissä kymmenkunta henkeä, mikä on hänen mielestään sopivasti. Isompi ryhmä toisi mukanaan enemmän hallinnollisia tehtäviä ja rahan hankkiminen veisi nykyistä enemmän aikaa.

”En halua olla pelkkä rahanhankintakone, vaan haluan olla tutkija. Haluan osallistua tutkimustyöhön ja haluan, että minulla on riittävästi aikaa opiskelijoilleni ja tutkijoilleni”, Klefström sanoo.

Tutkijalla täytyy olla Klefströmin mukaan luontainen viehtymys ongelmien ratkomiseen ja vahva uteliaisuus. Aito tieteellinen tutkimus on hänen mukaansa kuin vesi, joka hakee uransa ja virtailee omia reittejään. Tutkijan tehtävä on seurata sinne, mihin vesi vie.

Samalla tutkijan tulee säilyttää tietty nöyryys biologian monimutkaisuuden äärellä.

”Tutkijan ammatti on sekoitus tieteilijää ja taiteilijaa. Jatkuva uusille poluille lähteminen vaatii uskallusta ja tavattomasti kykyä sietää epävarmuutta, usein myös pettymyksiä.”

Tutkijan on kuitenkin huomioitava myös elämän realiteetit. Perhe tarvitsee leipänsä eikä siitä voi tinkiä. Klefströmin pesti tutkimusryhmän johtajana kestää tasan yhtä kauan kuin tutkimusohjelman rahoituskausi, joka päättyy kahden vuoden kuluttua. Sen jälkeen ei ole mitään varmaa

”Tulevaisuuteni riippuu ainakin siitä, että ryhmäni tekee hyvää työtä ja saa tuloksia. Ryhmäni on puolestaan riippuvainen siitä, että minä löydän meidän tutkimustyöllemme rahoitusta. Samassa veneessä seilataan.”

Klefström uskoo, että Myc-tutkimuksessa ollaan hyvin lähellä ensimmäisiä lääkehoidollisia läpimurtoja. Myc on kuuma tutkimuskohde eri puolilla maailmaa, ja läpimurto voi tulla mistä ryhmästä tahansa. Klefströmin tutkimusryhmä on kilpailussa ”hyvin vahvoilla”.

”Emme ole vain tekemässä parastamme, vaan tavoitteena on voitto.”

Teksti: Päivi M. Lehtinen
Kuvat: Tommi Penttinen

Dosentti Juha Klefströmin tutkimusryhmän sai vuonna 2015 Syöpäsäätiön Roosa nauha -rahastosta kolmivuotisen 300 000 euron suurapurahan tutkimukseensa Myc-välitteisen solukuoleman aktivointi rintasyövän hoitomuotona.